27.8.13

Ο καρκίνος και το φαινόμενο(effect) Warburg .

Otto H. Warburg(1883-1970).
To 1930 ο Γερμανός βιοχημικός Otto Warburg, είχε προτείνει την υπόθεση ότι στα καρκινικά κύτταρα γίνεται μετάπτωση, σε μικρότερο ή μεγαλύτερο βαθμό, από την οξειδωτική φωρφορυλίωση ή την αερόβια αναπνοή που γίνεται στα μιτοχόνδρια ως κύρια μορφή παραγωγής ενέργειας στα ευκαρυωτικά κύτταρα, σε μορφές παραγωγής ενέργειας εκτός των μιτοχονδρίων, σε αναερόβιες διαδικασίες στο κυτταρόπλασμα, για την οποία είχε πάρει και το βραβείο Νόμπελ στη Φυσιολογία το 1931. Αν γίνει αυτή η μεταστροφή τότε το καρκινικό κύτταρο συνεχίζει αυτόν τον τρόπο παραγωγής ενέργειας ακόμη και αν αποκατασταθεί η παροχή οξυγόνου στο περιβάλλον του καρκινικού κυττάρου. Οι μεταβολές αυτές στην κυτταρική αναπνοή αποτελούν ένα χαρακτηριστικό των καρκινικών κυττάρων που τα διαφοροποιούν από τα υπόλοιπα φυσιολογικά κύτταρα του οργανισμού.
Είναι γνωστό ότι τα μιτοχόνδρια είναι οργανίλια που υπάρχουν σε μεγάλους αριθμούς, περίπου 1000-2000 σε κάθε κύτταρο, με το δικό τους DNA, μιας και ήταν ξεχωριστοί μικροοργανισμοί πριν ενσωματωθούν στα ευκαρυωτικά κύτταρα, που προσέφεραν το πλεονέκτημα της παραγωγής ενέργειας από την καύση της γλυκόζης παρουσία οξυγόνου η οποία αποθηκεύεται για τις ενεργειακές ανάγκες του κυττάρου μέσα σε ένα μόριο, το ενεργειακό νόμισμα του οργανισμού, το γνωστό ΑΤΡ. Το τεράστιο πλεονέκτημα που προέκυπτε από αυτή την εξέλιξη ήταν ότι παράγονται πολύ μεγαλύτερα ποσά ενέργειας από την ίδια ποσότητα γλυκόζης άρα και τα ευκαρυωτικά κύτταρα μπορούσαν να επιβιώσουν με πολύ μικρότερη προσφορά γλυκόζης. Τα μιτοχόνδρια από αυτή τη συμβίωση έβρισκαν άφθονη γλυκόζη για να μεταβολίσουν. Έτσι το 90% της παραγωγής ενέργειας στα ευκαρυωτικά κύτταρα οφείλεται σ' αυτή τη διαδικασία και μόνο το 10% περίπου παράγεται με την αναερόβια γλυκόλυση ή άλλες οδούς που συμβαίνουν κατά κύριο λόγο στο κυτταρόπλασμα και οι οποίες απαιτούν πολύ μεγαλύτερα ποσά γλυκόζης και λειτουργούν ως επί το πλείστον ως εφεδρικές οδοί παραγωγής ενέργειας όταν δεν επαρκεί το σύστημα της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, όπως για παράδειγμα στην έντονη άσκηση, όπου η παροχή οξυγόνου δεν επαρκεί για τις ανάγκες παραγωγής ενέργειας. Σ' αυτή τη δεύτερη διαδικασία παράγονται μεγάλες ποσότητες γαλακτικού οξέος, στο οποίο οφείλεται και το αίσθημα κόπωσης καθώς και κετονών. Η ζωή δηλαδή είναι εφικτή και χωρίς οξυγόνο αλλά είναι πολύ πιο ακριβή(σε γλυκόζη).

Το μειονέκτημα της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης που γίνεται στα μιτοχόνδρια είναι ότι με την χρησιμοποίηση του οξυγόνου παράγονται πολλές ελεύθερες τοξικές ρίζες οξυγόνου (ROS). Η μεγάλη πρόκληση που προέκυψε στη διαδικασία της εξέλιξης ήταν το να προσαρμοστεί το φαινόμενο της ζωής στην ύπαρξη των τοξικών ελεύθερων ριζών. Αυτό που προέκυψε ήταν ο μετασχηματισμός και η παραπέρα εξέλιξη και διαφοροποίηση ώστε η ζωή να προσαρμοστεί στην ύπαρξη αυτού του παράγοντα. Έτσι οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου λειτούργησαν ως δείκτες διαφοροποίησης των ευκαρυωτικών κυττάρων και εξέλιξής τους, δημιουργώντας τους πολυκύτταρους οργανισμούς και τελικά τον άνθρωπο και τη νοημοσύνη του, παραμένοντας όμως η κύρια αιτία που μακροπρόθεσμα υποσκάπτει από τη συσσώρευση βλαβών από τις ίδιες τις ROS, τον οργανισμό, οδηγώντας τον στον θάνατο παρ' όλα τα ισχυρά αντιοξειδωτικά συστήματα που έχουν εξελικτικά δημιουργηθεί για την προστασία του ή όταν η παραγωγή ελεύθερων ριζών υπερβαίνει τις δυνατότητες του οργανισμού να τις εξουδετερώσει, στην εμφάνιση χρόνιων εκφυλιστικών βλαβών σε διάφορα συστήματα ή πιο οξέων καταστάσεων.
Τα προκαρυωτικά κύτταρα, όπως οι διάφορες ζύμες, που δεν χρησιμοποιούν την αερόβια οξειδωτική φωσφορυλίωση σαν πηγή παραγωγής ενέργειας αλλά χρησιμοποιούν την αναερόβια γλυκόλυση, είναι στην πράξη αθάνατα πολλαπλασιαζόμενα συνεχώς με διαίρεση, αλλά έχουν παραμείνει για δισεκατομμύρια χρόνια αδιαφοροποίητα χωρίς καμία εξέλιξη. Το τίμημα δηλαδή της διαφοροποίησης και της εξέλιξης της ζωής, όπως και του κάθε διαφοροποιημένου κυττάρου, είναι ο θάνατός τους κάποια στιγμή.

Η απεικόνιση ΡΕΤ(τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων) για την ανίχνευση κακοήθων όγκων βασίζεται σ' αυτήν ακριβώς την ιδιότητα των καρκινικών κυττάρων να καταναλώνουν πολύ μεγαλύτερες ποσότητες γλυκόζης. Ραδιοσημασμένη φθοριωμένη γλυκόζη χορηγείται ενδοφλέβια, η οποία από το αίμα κατανέμεται μέσα στα κύτταρα με έναν μηχανισμό που βασίζεται στους μεταφορείς της γλυκόζης διαμέσου της φωσφολιπιδικής υδρόφοβης κυτταρικής μεμβράνης. Η αυξημένη κατανάλωση γλυκόζης από τα καρκινικά κύτταρα είναι η βάση για την αυξημένη πρόσληψη της FDG στα λεμφώματα όπως και στους άλλους όγκους. Φαίνεται δηλαδή ότι το φαινόμενο Warburg ισχύει για όλους σχεδόν τους κακοήθεις όγκους. Συγκέντρωση του ραδιοφαρμάκου παρατηρείται επίσης σε φυσιολογικούς ιστούς με αυξημένο μεταβολισμό γλυκόζης, όπως είναι ο εγκέφαλος και το μυοκάρδιο.

Οι κακοήθεις όγκοι παρουσιάζουν αυξημένη σύνθεση DNA, αυξημένη χρήση αμινοξέων και υψηλό ρυθμό αναερόβιας γλυκόλυσης με αποδόμηση της γλυκόζης σε γαλακτικό οξύ. Όπως δηλαδή οι διάφορες αναερόβιες ζύμες οι οποίες αναπαράγονται συνεχώς με διαίρεση, όντας στην πράξη αθάνατα. Τα περισσότερα χημειοθεραπευτικά φάρμακα βασίζονται στην πρώτη ιδιότητα των κακοήθων όγκων, την αυξημένη σύνθεση DNA, και είναι αλκυλιωτικοί ή άλλοι παράγοντες που προσβάλλουν το DNA καταστρέφοντας έτσι ένα μεγάλο μέρος των καρκινικών κυττάρων που είναι γρήγορα αναδιπλασιαζόμενα κύτταρα, προσβάλλοντας όμως και καταστρέφοντας και τα υγιή κύτταρα των γρήγορα αναπτυσσόμενων ιστών, όπως είναι το αιμοποιητικό και ανοσοποιητικό σύστημα, τα επιθηλιακά κύτταρα του γαστρεντερικού συστήματος κλπ ή προκαλώντας τα ίδια κακοήθεις μεταλλάξεις μιας και προσβάλλουν το DNA.

Η αλλαγή του μεταβολισμού του κυττάρου προς την αναερόβια γλυκόλυση, ταιριάζει με τα χαρακτηριστικά ανάπτυξης των κακοήθων όγκων. Η παραγωγή ενέργειας από τα μιτοχόνδρια είναι η διαδικασία που παράγει τις ελεύθερες ρίζες, ROS, που σε ορισμένες περιπτώσεις, σε “συνομιλία” με το DNA, λειτουργούν σαν σήματα διαφοροποίησης του κυττάρου αλλά και ως προγραμματιστές του κυτταρικού θανάτου. Όσο περισσότερο αδιαφοροποίητα είναι τα καρκινικά κύτταρα ενός κακοήθους όγκου, δηλαδή όσο λιγότερο ενέργεια παράγεται από τα μιτοχόνδρια και όσο μεγαλύτερο μέρος παράγεται από την αναερόβια γλυκόλυση τόσο και πιο γρήγορα πολλαπλασιάζονται, δηλαδή ο όγκος είναι πιο “επιθετικός”.

Στην αναερόβια γλυκόλυση παράγονται μεγάλες ποσότητες γαλακτικού οξέος, στο περιβάλλον του οποίου μπορεί και αναπτύσσεται παραπέρα η αναερόβια γλυκόλυση, ενώ είναι ιδιαίτερα τοξικό για τα υγιή κύτταρα και την αερόβια αναπνοή στα μιτοχόνδρια. Υπό κανονικές συνθήκες το παραγόμενο γαλακτικό οξύ στην σωματική άσκηση, ο οργανισμός το απομακρύνει γρήγορα ή το μεταβολίζει. Στους κακοήθεις όγκους η παραγωγή του είναι συνεχής και είναι πιθανόν ένας από τους λόγους που οι τοπικές άμυνες των ιστών ή τα περιφερόμενα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος δεν μπορούν να λειτουργήσουν αποτελεσματικά σε βάρος των καρκινικών κυττάρων. Μάλιστα το γαλακτικό οξύ μπορεί να λειτουργεί σαν παράγοντας καταστροφής των γειτονικών υγιών κυττάρων ή των κυττάρων του συνδετικού ιστού, τους ινοβλάστες, χρησιμοποιώντας τα σαν τροφή για τις αυξημένες ανάγκες τους σε αμινοξέα αλλά και σαν τρόπο επέκτασης του όγκου.
Η παραγωγή του γαλακτικού οξέος στα καρκινικά κύτταρα, πέρα από την εξάντληση των κυτταρικών αποθεμάτων σε ΑΤΡ, οδηγεί και σε διαταραχή των οξειδωτικών μιτοχονδριακών λειτουργιών. Για να εξασφαλισθεί δηλαδή η παραγωγή ενέργειας γίνεται παραπέρα ενεργοποίηση της αναερόβιας γλυκόλυσης με αποτέλεσμα τη συσσώρευση μεγάλων ποσοτήτων πυροσταφυλικού οξέος και NADH κυτταρόπλασμα μιας και δεν μπορούν να μεταβολισθούν στα μιτοχόνδρια, τα οποία οδηγούν σε παραπέρα αύξηση του γαλακτικού οξέος, μέχρι φυσικά κάποια όρια που καθορίζονται από μηχανισμούς αντίστροφης αναστολής(feedback).
Μεγαλύτερη παραγωγή ενέργειας από τα μιτοχόνδρια σημαίνει περισσότερο διαφοροποιημένα κύτταρα δηλαδή λιγότερο επιθετικός καρκίνος.
(Η τοξικότητα του γαλακτικού οξέος φαίνεται από το ότι οι γαλακτοβάκιλλοι και διάφοροι ζυμομύκητες που είναι αναερόβιοι μικροοργανισμοί, στο παχύ έντερο εξοντώνουν τους παθογόνους μικροοργανισμούς μέσω της παραγωγής μεγάλων ποσοτήτων γαλακτικού οξέος που παράγουν, σ' αυτή την περίπτωση δηλαδή είναι μια επιθυμητή ιδιότητα. Παράλληλα μ' αυτή τη δραστηριότητα γίνεται βιοσύνθεση διαφόρων ουσιών, διασπώνται τα σάκχαρα, γίνεται κατανάλωση μεγαλύτερου μέρους τους από αυτά, βοηθώντας και στη μειωμένη απορρόφησή τους).

Σε συνθήκες υποξίας δρουν κάποιες πρωτεΐνες, οι HIF(Hypoxia Inducible Factors), που σκοπό έχουν να προστατέψουν το κύτταρο σε αυτές τις συνθήκες. Ο HIF-1(ένα ετεροδιμερές δύο πρωτεϊνών) που έχει μελετηθεί περισσότερο, συνδέεται με μια περιοχή γονιδίων στο DNA που ονομάζεται Hypoxia Response Element και ρυθμίζει την έκφραση διαφόρων άλλων γονιδίων για την παραγωγή διαφόρων παραγόντων που σκοπό έχουν να προστατέψουν το κύτταρο στις συνθήκες της υποξίας, όπως είναι η παραγωγή παραγόντων νεοαγγειογένεσης, γλυκολυτικών ενζύμων, ΝΟ κλπ, καθώς και η εξουδετέρωση τοξικών ριζών που δημιουργούνται λόγω της υποξίας. Σ' αυτή τη διαδικασία προσαρμόζεται και ο μεταβολισμός του κυττάρου με αύξηση του αναερόβιου μεταβολισμού του. Ο HIF-1 σε φυσιολογικές συνθήκες οξυγόνου αποδομείται γρήγορα.
Στα καρκινικά κύτταρα που αποτελούν κλώνους βλαστοκυττάρων κάποιου ιστού, φαίνεται ότι σε συνθήκες υποξίας και αυξημένης δραστηριότητας των HIF και υπό την επίδραση οπωσδήποτε και άλλων συνθηκών, έχουν γίνει μεταβολές στην αντίστοιχη γονιδιακή περιοχή με αποτέλεσμα να συνεχίζουν πιθανόν να δρουν ακόμη και αν αποκατασταθούν οι συνθήκες οξυγόνωσης της περιοχής.

Σε συνθήκες υποξίας ο οργανισμός προσπαθεί να αυξήσει την αιμάτωση της περιοχής, αυξάνοντας την νεοαγγειογένεση. Η νεοαγγειογένεση δεν αναστέλλει τις περισσότερες φορές την ανάπτυξη του όγκου, επειδή όπως έγινε αναφορά στην αρχή, η διαδικασία της γλυκόλυσης εκτός των μιτοχονδρίων μπορεί να συνεχίζεται και με επαρκή οξυγόνωση επειδή οι ΗΙΡ συνεχίζουν να παράγονται λόγω της γονιδιακής μεταστροφής που έχει γίνει, αντίθετα ίσως και να λειτουργεί τροφοδοτικά σε πολλές περιπτώσεις. Έτσι τα φάρμακα τα οποία στρέφονται ενάντια στη νεοαγγειογένεση δεν πρόσφεραν τίποτε ουσιαστικά εναντίον των όγκων, μάλιστα επιδεινώνουν την κατάσταση υποξίας μέσα στην οποία οι περισσότεροι όγκοι μπορούν και επιβιώνουν και είναι και ένας παράγοντας εμφάνισής τους.

Οι λειτουργίες που έχουν σταθερό χαρακτήρα στο κύτταρο εξαρτώνται από το DNA. Για να υπάρξει μεταστροφή στην παραγωγή ενέργειας στο κύτταρο πρέπει να γίνουν και αντίστοιχες μεταβολές στο DNA. Αυτό εξηγεί και γιατί η προσβολή του DNA από βλαπτικούς παράγοντες μπορεί να οδηγήσει σε μεταλλάξεις που να οδηγήσουν σε καρκίνο.
 Όμως υπάρχει και η αντίστροφη επίδραση στο DNA. Υπάρχει μια "συνομιλία" μεταξύ του περιβάλλοντος και του γονιδιακού υλικού που βρίσκεται στο DNA. Αυτό που εκφράζεται τελικά κάθε φορά είναι ο φαινότυπος αυτής της αλληλεπίδρασης ανάλογα με το ποια γονίδια και πρωτεΐνες που αυτά παράγουν, εκφράζονται ή καταστέλλονται. Και ο φαινότυπος ίσως μπορεί να αλλάξει, ανάλογα με τη σταθερότητα της μεταβολής που έχει γίνει στην έκφραση των γονιδίων και των παραγόμενων πρωτεϊνών. Δηλαδή η αλλαγή των περιβαλλοντικών συνθηκών στα κύτταρα να οδηγήσουν σε καταστολή ή έκφραση κάποιων γονιδίων και να γίνει τελικά η μεταστροφή, αν αυτή η κατάσταση πάρει πιο μόνιμο χαρακτήρα. Έτσι το αν προηγούνται οι μεταλλάξεις στο DNA και σαν αποτέλεσμά τους είναι σε ορισμένες περιπτώσεις ο καρκίνος, εφόσον ο οργανισμός δεν μπορέσει να τις ελέγξει ή αν οι αλλαγές στο DNA είναι αποτέλεσμα των αλλαγών στις περιβαλλοντικές συνθήκες, είναι κάτι που συμβαίνει κατά περίπτωση. Το πιο πιθανό είναι να συμβαίνουν και οι δύο διαδικασίες. 
Η προϋπόθεση των αλλαγών στο DNA προκύπτει και από το ότι οι κακοήθεις όγκοι είναι μονοκλωνικοί, προέρχονται δηλαδή από ένα αρχικό πρόδρομο κύτταρο, ένα βλαστοκύτταρο δηλαδή είτε συγκεκριμένου ιστού είτε πιο πρόδρομη μορφή που αντί να διαφοροποιηθεί σε κύτταρο του συγκεκριμένου ιστού πολλαπλασιάζεται ακατάπαυστα χωρίς να διαφοροποιείται σε κύτταρο του συγκεκριμένου ιστού. Είναι γνωστό ότι η διαδικασία αναγέννησης των ιστών με τα βλαστοκύτταρα εγκυμονεί και τον κίνδυνο της ανεξέλεγκτης αδιαφοροποίητης ανάπτυξης, μιας και αυτή η διαδικασία δεν έχει ακόμη επαρκώς μελετηθεί σε όλα τα στάδιά της.

Οι μεταλλαξιογόνοι παράγοντες, που χαρακτηρίζονται και ως καρκινογόνα, μπορούν να είναι ελεύθερες τοξικές ρίζες, διάφορα χημικά προϊόντα ή ακτινοβολίες, που προκαλούν είτε μεταλλάξεις στο DNA είτε επιγενετικές αλλοιώσεις, τα ίδια ή οι μεταβολίτες τους, οι οποίες σε ορισμένες περιπτώσεις που οι μεταλλάξεις μπορέσουν να επιβιώσουν(επειδή τα μεταλλαγμένα κύτταρα συνήθως αδυνατούν να επιβιώσουν)βρίσκοντας το κατάλληλο για την ανάπτυξη του καρκίνου ιστικό περιβάλλον ή το ανοσοποιητικό σύστημα αδυνατεί να τα ελέγξει αν επιβιώσουν, μεταβιβάζουν την μετάλλαξη στους απογόνους αυτών των κυττάρων εφόσον βρίσκουν έδαφος για να αναπτυχθούν.
Το ίδιο συμβαίνει και με διάφορους ρετροϊούς και DNA ιούς οι οποίοι συνδέονται στο γονιδίωμα του κυττάρου ξενιστή. Μπορεί κάτω από ορισμένες συνθήκες να οδηγήσουν στη δημιουργία καρκινικών κυττάρων. Συνήθως αυτό συμβαίνει σε αιματολογικούς καρκίνους. Το 15-20% των καρκίνων σχετίζεται με ιούς. Οι περισσότεροι όμως από αυτούς τους ιούς προσβάλλουν τα θηλαστικά και τον άνθρωπο χωρίς να προκαλούν καρκίνο. Ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι ο ιός Epstein-Bar που είναι το αίτιο μιας ήπιας ιογενούς λοίμωξης, της λοιμώδους μονοπυρήνωσης αλλά ευθύνεται και για το λέμφωμα Burkitt. Aυτό γίνεται σε λίγες περιπτώσεις και αυτό σημαίνει ότι πρέπει να συντρέχουν και άλλοι παράγοντες ώστε να δημιουργηθεί ο καρκίνος. Στο λέμφωμα Burkitt σχετίζεται και με το γονίδιο c-myc.
Τα χημικά καρκινογόνα είναι συνήθως διάφοροι αλκυλιωτικοί παράγοντες.

Ο ρόλος των ελεύθερων τοξικών ριζών στη δημιουργία του καρκίνου είναι αποδεδειγμένος. Τροποποιούν ζωτικά βιολογικά μόρια αλλά δρουν άμεσα και στο ίδιο το DNA δρώντας σαν μεταλλαξιογόνοι παράγοντες. Μπορούν να δημιουργήσουν κατάσταση χρόνιας φλεγμονής που έχει διαπιστωθεί ότι επάγει και τις πρωτεΐνες HIF και ειδικότερα την HIF-1α που παράγονται στην υποξία, δημιουργώντας περιβάλλον οξέωσης και υποξίας στους ιστούς.

Η απίσχναση που παρατηρείται στους κακοήθεις όγκους είναι αποτέλεσμα της κατανάλωσης από τον όγκο πολύ μεγαλύτερων ποσοτήτων γλυκόζης αλλά και της παραγωγής μεγάλων ποσοτήτων TNF(tumor necrosis factor) και παραγόντων φλεγμονής και ορμονών του στρες που δρουν καταβολικά στον οργανισμό. Υπάρχει δηλαδή μια μόνιμη συμπαθητικοτονία που δρα καταβολικά πέρα από την κατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων γλυκόζης.
Η κατάσταση στρες δρα αγγειοσυσπαστικά σε πολλούς ιστούς, άρα δημιουργεί συνθήκες υποξίας σε κάποια όργανα στόχους και αυτό μπορεί, σε συνδυασμό και με άλλους παράγοντες να οδηγήσει στην ανάπτυξη κακοήθειας. Έτσι μπορεί ίσως να εξηγηθεί ο πιθανός ρόλος του παρατεταμένου στρες στην ανάπτυξη όγκων. Ο ρόλος του παρατεταμένου στρες είναι αναγνωρισμένος ως παράγοντας καταστολής της κυτταρικής ανοσίας η οποία είναι υπεύθυνη κυρίως για την άμυνα απέναντι στους ιούς και τα καρκινικά κύτταρα.

Ο ρόλος της υπερβολικής πρόσληψης γλυκόζης. Όταν υπάρχει περίσσεια γλυκόζης, μεγαλύτερη προσφορά από την απαιτούμενη, τότε αυτή αποθηκεύεται είτε υπό τη μορφή γλυκογόνου, είτε λίπους. Όμως έχει βρεθεί αυξημένη επίπτωση καρκίνου στον σακχαρώδη διαβήτη. Υπάρχουν κάποια διαπιστωμένα κοινά μεταβολικά μονοπάτια στον διαβήτη και τον καρκίνο. Φαίνεται ότι κάτω από κάποιες συνθήκες που περιλαμβάνουν συνθήκες υποξίας και αυξημένη προσφορά γλυκόζης να ενεργοποιούνται μεταβολικοί δρόμοι που οδηγούν σε αυξημένη αναερόβια γλυκόλυση. Αν αυτό καταλήξει σε ενεργοποίηση αντίστοιχων γονιδίων αυτή η κατάσταση μονιμοποιείται, ανεξάρτητα ίσως αν η υποξία αναταχθεί ή και η προσφορά γλυκόζης μειωθεί.
Ένα ένζυμο η LDH, η γαλακτική αφυδρογονάση, μετατρέπει το πυροσταφυλικό οξύ σε γαλακτικό, σε συνθήκες ανεπάρκειας οξυγόνου(σε υψηλές συγκεντρώσεις του γαλακτικού οξέος αυτή η μετατροπή μειώνεται μέσα από δράση feedback αναστολής). Γι αυτό το λόγο, αν και είναι ένας μη ειδικός δείκτης, μπορεί να είναι σε ορισμένες περιπτώσεις ένας δείκτης ύπαρξης κακοήθειας. Ταυτόχρονα είναι ένας δείκτης καταστροφής ιστών που το απελευθερώνουν στην κυκλοφορία όταν υπάρχει καταστροφή τους.
Ο ρόλος της ινσουλίνης και της υπερινσουλιναιμίας στο μεταβολικό σύνδρομο, ως αυξητικού παράγοντα πιθανόν να παίζει ρόλο στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων μαζί με άλλους αυξητικούς παράγοντες που υπερεκκρίνονται από τη δράση των αντίστοιχων ογκογονιδίων.

Ο οργανισμός είναι ένα πολύπλοκο σύστημα, στο οποίο επιδρούν πολλοί παράγοντες, υπάρχουν πολλές διαδικασίες για τη διατήρηση της ομοιοστασίας, γι αυτό όλες οι επιδράσεις δεν έχουν άμεσα αιτιοκρατικό χαρακτήρα αλλά πιθανοκρατικό. Πρέπει να συμπέσουν διάφοροι παράγοντες για να αλλάξει μόνιμα η λειτουργία προς μια άλλη κατεύθυνση.

Η ισχύουσα κατανόηση για τον καρκίνο είναι ότι κάποιος παράγοντας που προκαλεί μετάλλαξη στο DNA είτε καταστέλλοντας  τα ογκοκατασταλτικά γονίδια είτε ενεργοποιώντας τα ογκογενετικά που προκύπτουν από μεταλλάξεις σε πρωτο-ογκογονίδια που έχουν σχέση με την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, οδηγεί, κάτω από ορισμένες προϋποθέσεις, που αυτές περιλαμβάνουν και την αδυναμία του ανοσοποιητικού συστήματος να εντοπίσουν και να εξουδετερώσουν τα μεταλλαγμένα κύτταρα, στην ανάπτυξη του καρκίνου, τα κύτταρα του οποίου είναι απόγονοι ενός αρχικού μεταλλαγμένου κλώνου. Ο ρόλος του παρατεταμένου στρες σ' αυτή την περίπτωση ενοχοποιείται με την καταστολή που αυτό προκαλεί στο ανοσοποιητικό σύστημα και ειδικά στην κυτταρική ανοσία που είναι υπεύθυνη για την αντιμετώπιση και καταστροφή των ιών και των καρκινικών κυττάρων. Η μεταστροφή στην παραγωγή ενέργειας, θεωρείται ένα παράγωγο των αλλαγών που έχουν γίνει στο DNA. 
Τα περισσότερα χημειοθεραπευτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα στοχεύουν στο DNA, ώστε να ανακόψουν τον γρήγορο πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, με όλες αυτές τις γνωστές παρενέργειες που αναφέρθηκαν. Τα σημαντικότερα χημειοθεραπευτικά σκευάσματα είναι διάφοροι αλκυλιωτικοί παράγοντες, που συνδέονται ομοιοπολικά με το DNA, εμποδίζοντας τη διαίρεση του κυττάρου, όντας οι ίδιοι ισχυροί μεταλαξιογόνοι καρκινογόνοι παράγοντες. Είναι ένας δρόμος αντιμετώπισης του  καρκίνου που μάλλον δεν έχει μέλλον.

Ανεξάρτητα από το ποια είναι η πρωταρχική αιτία, αυτό που αναδεικνύεται από την υπόθεση Warburg, για την οποία τα τελευταία χρόνια υπάρχει έντονο ενδιαφέρον, είναι ο ρόλος της πρόληψης ως προς τις συνθήκες που αποτελούν το ευνοϊκό ιστικό περιβάλλον για την ανάπτυξη του καρκίνου, όπως είναι οι παράγοντες που έχουν αναφερθεί. Αλλά και αν δεχθούμε ότι η πρωταρχική αιτία είναι οι μεταλλάξεις στο DNA, αυτές οι μεταλλάξεις για να επιβιώσουν πρέπει να βρεθούν στο κατάλληλο γι αυτές ιστικό περιβάλλον. Άρα και πάλι ο ρόλος της πρόληψης παραμένει ο ίδιος. Το πόσο εύκολα μπορεί να υπάρξει μεταστροφή όταν υπάρξουν οι μεταλλάξεις στο DNA και έχει αναπτυχθεί ο όγκος, δεν είναι εύκολο να το πούμε, επειδή τότε φαίνεται να αυτοσυντηρείται μέσα από μια δικιά του δυναμική. Η αλλαγή όμως των συνθηκών δεν μπορεί παρά να δημιουργεί καλύτερες προϋποθέσεις για την αντιμετώπισή του.

                                                                                                          Δ. Πετρίδης


Δεν υπάρχουν σχόλια: